Le paludisme zoonotique est causé par le parasite protozoaire Plasmodium. Le paludisme humain est causé par quatre espèces différentes de Plasmodium : P. falciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax. Les humains sont parfois infectés par des espèces de Plasmodium qui infectent normalement les animaux, comme P. Knowlesi. À l’heure actuelle, aucun cas de transmission interhumaine entre humains et moustiques de ces formes « zoonotiques » de paludisme n’a été signalé.
La transmission directe interhumaine de P. Knowlesi par les anophèles n’a pas encore été établie dans la nature. Le paludisme Knowlesi doit donc être actuellement considéré comme une maladie zoonotique.