Le parasite du paludisme est généralement transmis aux humains par des moustiques appartenant au genre Anopheles. Dans de rares cas, une personne peut contracter le paludisme par sang contaminé. Le paludisme peut également être transmis d'une mère à son fœtus avant ou pendant l'accouchement (paludisme « congénital »). Étant donné que le parasite du paludisme se trouve dans les globules rouges, le paludisme peut également être transmis par transfusion sanguine, transplantation d'organe ou utilisation partagée d'aiguilles ou de seringues contaminées par du sang.
Habituellement, les gens contractent le paludisme en étant piqués par un moustique anophèle femelle infectieux. Seuls les moustiques anophèles peuvent transmettre le paludisme et ils doivent avoir été infectés par un précédent repas de sang prélevé sur une personne infectée.