Journal de néphrologie et thérapeutique

Sec63 est un co-chaperon Hsp40 associé au complexe translocon Sec61 dans le réticulum endoplasmique - Sorin Fedeles - École de médecine de Yale

Abstract

Sorin Fedeles

Sec63 est un co-chaperon Hsp40 associé au complexe translocon Sec61 dans le réticulum endoplasmique. Les mutations de SEC63 provoquent une maladie polykystique du foie chez l'homme. La perte de Sec63 chez la souris induit la formation de kystes dans le foie et le rein, ce qui est atténué par la surexpression de la polycystine-1 (PC1). Nous avons maintenant découvert que l'inactivation de Sec63 supprimait la maturation dépendante du clivage du site de protéolyse du récepteur couplé à la protéine G (GPS) de PC1, montrant un rôle inattendu de Sec63 dans ce processus autoprotéolytique essentiel à la cystogenèse. La perte de Sec63 a activé de manière sélective la branche IRE1α-XBP1 de la réponse protéique dépliée (UPR), et l'inactivation de Sec63 et de XBP1 a exacerbé le phénotype polykystique du rein chez la souris en supprimant considérablement le clivage GPS de PC1. L'expression forcée des XBP1 épissés a amélioré le clivage GPS de PC1 dans les cellules déficientes en Sec63, suggérant que l'activation de XBP1 sert normalement à améliorer les effets de l'inactivation de Sec63. La surexpression de XBP1 in vivo a amélioré la maladie kystique causée par un modèle de fonction PC1 réduite sans rapport avec Sec63, indiquant un rôle protecteur général de l'activité de XBP1 contre les maladies kystiques résultant d'une maturation défectueuse de PC1. L'activation sélective d'IRE1α a également été obtenue par silençage d'ERdj4, Sec61α et BiP, mais pas par déplétion de calnexine, de calréticuline ou de Grp94, impliquant la dépendance de l'activation d'IRE1α à certaines chaperonnes du RE. Collectivement, nous avons démontré que la fonction Sec63 régule l’activation de IRE1α-XBP1, que Sec63 et XBP1 contrôlent la maturation de PC1 et que l’activation de XBP1 peut protéger contre la maladie polykystique dans le cadre d’une maturation altérée de PC1.