Journal de néphrologie et thérapeutique

Pseudohypoaldostéronisme de type II (PHAII)Ã?¢Ã?Â?Ã?Â? Une cause rare d'hyperkaliémie et d'hypertension - John K Healy - Université de Sydney

Abstract

John K. Healy

L'étude de la PHAII a permis d'élargir considérablement les connaissances sur la gestion des électrolytes tubulaires rénaux distaux, qui contrôle la composition urinaire finale critique. Cette maladie, observée de la petite enfance à la fin de l'âge adulte, est caractérisée par une hyperkaliémie, avec jusqu'à 9 mmol/l de K+ plasmatique, malgré un taux de filtration glomérulaire normal. L'hyperkaliémie conduit à une acidose, parfois suffisamment grave pour limiter la croissance. Une hypercalciurie et des calculs rénaux peuvent survenir. L'hypertension survient chez 75 % des patients. La rénine plasmatique est diminuée et l'aldostérone plasmatique est basse et normale. Même si elle est normotensive au début, l'hypertension se développe généralement sur une période d'environ 30 ans. L'hypertension est liée à une augmentation de la réabsorption de Na+ et de Cl- par le co-transporteur Na+-Cl (NCC) dans le tube contourné distal (DCT). Bien que fréquemment familiale, 36 % des cas de PHAII sont de novo. L'hyperkaliémie a été attribuée chez l'homme à (a) la suppression de la sécrétion médullaire externe rénale de K+ (ROMK), ou (b) une augmentation de la réabsorption de chlorure (Cl-) (un shunt Cl-) diminuant le degré de négativité au site de sécrétion de K+ en échange de Na+ au niveau des canaux Na+ épithéliaux (ENaC), ou (c) une diminution de l'apport de Na+ à l'ENaC dans le néphron distal tardif réduisant la sécrétion de K= à ce site. En 2000, des généticiens ont découvert une sérine-thréonine kinase chez le rat qu'ils ont appelée WNK1, car elle manquait de lysine au point catalytique habituel (sans lysine (=K)), et bientôt les WNK 2, 3 et 4 ont été trouvés. Chez l'homme, les mutations des WNK 1 et 4 (WNK 1 et 4) localisées dans le néphron distal, dans le site critique de l'homéostasie électrolytique, sont responsables de PHAII en échouant à provoquer la suppression du NCC, qui est la fonction des WNK normaux. Il a finalement été découvert que les mutations de WNK1 et WNK4 sont responsables de 13 % des PHAII. Récemment, un autre système régulant la gestion distale des électrolytes, appelé cullin 3 et kelch-like3, a été découvert dans un complexe de ligase d'ubiquitination E3 dans le néphron distal, et les mutations de ces derniers (CUL3 et KLHL3) sont responsables de 79 % des PHAII. La gravité clinique des PHAII est, par ordre décroissant, CUL3, KLHL3 récessif, KLHL3 dominant, WNK4 et WNK1. CUL3 et KLHL3 bloquent l'ubiquitination (élimination pour dégradation) de WNK4, dont l'accumulation provoque la suppression de ROMK et peut donc provoquer une hyperkaliémie comme dans le mécanisme (a) ci-dessus. Le mutant WNK4 stimule également la réabsorption de Cl- par la voie paracellulaire, ce qui confirme (b) ci-dessus. Bien que la suractivité du NCC puisse initialement diminuer l'apport de Na+ à l'ENaC comme dans (c) ci-dessus, dans un état stable, l'apport de Na+ à l'ENaC serait normal, et les études de perfusion de sulfate de sodium et de bicarbonate de sodium, avec un apport suffisant de Na+ à l'ENaC, n'ont pas réussi à fournir une réponse kaliurétique quantitativement normale, ce qui affaiblit l'argument en faveur de (c) ci-dessus. Les thiazides sont le traitement le plus efficace du PHAII, car ils inhibent le NCC. Ils produisent une légère hypovolémie en utilisation régulière, ce qui peut provoquer une libération d'hormone antidiurétique et c'est un puissant stimulateur de la sécrétion de K+. Ainsi,La dDAVP inverse rapidement l'hyperkaliémie de PHAII et a été utilisée avec succès dans le traitement de cette pathologie. La restriction en Na+ doit être utilisée avec prudence car il a été démontré qu'elle augmentait le K+ plasmatique dans certaines études, tandis que dans d'autres, elle le réduisait ou n'avait aucun effet. Si elle est toujours nécessaire, une restriction alimentaire en K+ peut être efficace.