Journal de néphrologie et thérapeutique

Un rôle putatif pour le récepteur d'œstrogène couplé à la protéine G-1, GPER-1, dans les effets néphroprotecteurs des œstrogènes - Edward J Filardo - Radix BioSolutions, Ltd.

Abstract

Edward J Filardo

L'œstrogène favorise les effets rénoprotecteurs liés au récepteur d'œstrogène couplé à la protéine G-1 (GPER-1). Nos études ont montré que l'immunoréactivité du GPER-1 est principalement localisée dans les tubes contournés distaux et l'anse de Henle (colorée avec la protéine Tamm-Horsfall-1). Une expression plus faible du GPER-1 est observée dans les tubes contournés proximaux marqués à la mégaline, et le GPER-1 n'est pas facilement détecté dans les canaux collecteurs. Les fractions de membrane plasmique préparées à partir de tissu rénal entier ou de cellules HEK293 exprimant le GPER-1 humain recombinant (HEK-GPER-1) présentent une liaison [3H]-17β-estradiol ([3H]-E2) spécifique à haute affinité, mais aucune liaison [3H]-aldostérone spécifique. En revanche, les préparations cytosoliques présentent une liaison spécifique à la [3H]-aldostérone mais pas à la [3H]-E2, ce qui concorde avec la distribution subcellulaire du GPER-1 et du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) dans ces préparations. Les antagonistes de l'aldostérone et du MR, la spironolactone et l'éplérénone, n'ont pas réussi à rivaliser pour la liaison spécifique de la [3H]-E2 aux membranes des cellules HEK-GPER-1. De plus, l'aldostérone n'a pas augmenté la liaison de la [35S]-GTP-χS aux membranes des cellules HEK-GPER-1, ce qui indique qu'elle n'est pas impliquée dans la signalisation de la protéine G médiée par le GPER-1. Pendant les phases folliculaires du cycle œstral, le GPER-1 est régulé à la hausse sur les épithéliums corticaux rénaux et localisé à la surface basolatérale pendant le proestrus et redistribué intracellulairement pendant l'œstrus. Le GPER-1 est modulé à la baisse pendant les phases lutéales du cycle œstral, avec une quantité significativement moindre de récepteurs à la surface des épithéliums rénaux, comme le montre l'analyse électrophorétique sur gel. Nos résultats démontrent que le GPER-1 est associé à une liaison spécifique aux œstrogènes et non à une liaison à l'aldostérone et que l'expression du GPER-1 est modulée pendant le cycle œstral, ce qui peut suggérer un rôle physiologique du GPER-1 dans le rein pendant la reproduction.

Contrairement aux études sur la résistance après transplantation hépatique, où les taux de résilience opérationnelle sont fondamentalement plus élevés que ceux du rein et les résultats à long terme de l'arrêt après la diminution ou l'arrêt des médicaments immunosuppresseurs limités par la brève période d'arrêt et l'introduction renouvelée d'une immunosuppression plus poussée, il est communément admis que la résistance non restreinte après transplantation rénale est un événement rare et que les cas d'arrêt liés à l'arrêt du médicament sont susceptibles de compromettre la capacité et l'endurance à long terme. Ainsi, sans biomarqueurs approuvés de la résistance opérationnelle, la plupart des spécialistes du domaine estiment qu'il est risqué d'arrêter délibérément l'immunosuppression, sauf si cela est motivé par un signe clinique. Sachant qu'il y avait des patients rares qui avaient arrêté toute immunosuppression et continuaient à montrer une capacité stable et élevée du rein transféré et avaient donc efficacement anticipé le danger indépendamment, nous avons choisi un plan d'étude qui tentait d'identifier les bénéficiaires de transplantation rénale qui avaient récemment arrêté toute immunosuppression. Les patients identifiés qui ont accepté de participer ont fourni des informations cliniques et des échantillons biologiques ainsi que des exemples naturels pour les études robotisées. Dans la mesure du possible, uniquement dans le cadre d'une transplantation rénale à partir d'un donneur vivant, des efforts ont été faits pour obtenir également des cellules donneuses pour des tests plus approfondis. Après l'enrôlement, les sujets ont subi des tests pour évaluer la capacité rénale (créatinine sérique et estimation de l'eGFR), les lésions de l'allogreffe (protéinurie et biopsie de l'allogreffe), l'allo-immunité (mesures cellulaires de l'immunité et dépistage de DSA), et des études plus larges pour déterminer le nombre de plaquettes marginales par cytométrie en flux ainsi que les profils d'expression de qualité des plaquettes marginales (agrégation de qualité et QT-PCR) et des cellules épithéliales urinaires perdues (QT-PCR). Des données et des échantillons biologiques ont été obtenus auprès de quelques partenaires supplémentaires à des fins d'analyse.