Journal de néphrologie et thérapeutique

Une protéine mutante polycystine-2 avec des propriétés de pores modifiées entraîne des tubules rénaux dilatés, des formations de kystes sévères et un déséquilibre du calcium dans les canaux collecteurs

Abstract

Katrin Brunner

L'ADPKD autosomique prédominante est la maladie rénale congénitale la plus connue, avec une fréquence d'environ 1:1000. Chez 15% des patients, des modifications de la protéine PKD2 ont été identifiées. PKD2 code la polycystine-2, une protéine de la membrane plasmique essentielle qui agit comme un canal cationique non spécifique. Jusqu'à présent, cependant, le mécanisme caché du développement de l'acné chez les patients est inconnu. Un échange de 11 acides aminés dans le canal polycystine-2 avec celui de la protéine associée polycystine-2L1 entraîne la substitution de la région des pores de sorte que la protéine anormale est toujours située dans les cils centraux et le réticulum endoplasmique. La protéine polycystine-2poreL1 suivante provoque des expansions de conduits collecteurs, de structures d'acné et de cils allongés chez les souris homozygotes. De plus, dans les tests d'imagerie calcique de ces souris, des niveaux accrus de calcium intracellulaire ont pu être détectés après stimulation par la vasopressine. Les tests électrophysiologiques sur les ovocytes de Xenopus ont montré des flux de calcium accrus dans les ovocytes infusés avec l'ARNc pour la polycystine-2poreL1 par rapport à l'ARNc pour la polycystine-2 de type sauvage. L'homologie in silico a révélé un canal de sélectivité plus étendu dans notre protéine anormale par rapport à la protéine de type sauvage, ce qui maintient la conductance plus élevée du calcium dans la protéine anormale. À partir de cela, on peut en déduire qu'un échange de pores entraîne un déséquilibre intracellulaire des niveaux de calcium et le développement ultérieur de boutons chez la souris, accentuant ainsi l'importance de la zone des pores dans le maintien de mathématiques arrondies dans le rein.

La polykystose rénale autosomique prédominante (PKRAD) (voir le glossaire) est essentielle pour une gamme d'infections kystiques acquises qui comprend également la polykystose hépatique autosomique prédominante (PKRAD), la polykystose rénale autosomique latente (PKRA) et un groupe croissant de ciliopathies syndromiques acquises passivement. La PKRAD est la maladie monogénique la plus connue qui peut entraîner une insuffisance rénale avec une fréquence de 1 sur 600 à 800 naissances vivantes et qui touche 600 000 personnes aux États-Unis. En règle générale, la PKRAD apparaît à l'âge adulte et se caractérise par une large amplification kystique des deux reins.

Les deux gènes responsables de l'ADPKD, PKD1 situé sur le chromosome 16p et PKD2 situé sur le chromosome 4q21, ont été isolés par clonage positionnel et leurs protéines distinctes, la polycystine-1 PC1 et la polycystine-2 PC2 ou TRPP2, ont été largement étudiées.

PC1 et PC2 sont des protéines de film basiques, PC1 ayant des caractéristiques primaires et utilitaires rappelant le travail des récepteurs, tandis que PC2 est un canal cationique pénétrable par Ca2+ appartenant à la famille des canaux tactiles TRP à potentiel récepteur transitoire. Ensemble, PC1 et PC2 sont censés fonctionner comme un complexe récepteur-canal poreux au Ca2+.

La formation de lésions dans l'ADPKD nécessite une transformation de la lignée germinale dans PKD1 ou PKD2. Bien que chaque cellule du corps transmette cette transformation de la lignée germinale, le développement de l'acné est central, émergeant seulement d'une minorité de tubules rénaux et de voies biliaires hépatiques. Ce mystère évident a été clarifié par l'apparition de modifications physiques de deuxième coup dans la copie normale restante de la cellule affectée, provoquant une perte latente de capacité dans un sous-ensemble de cellules épithéliales tubulaires qui conduisent réellement à des acnés dans les tissus adultes. Alors que les transformations de deuxième coup importantes sont un facteur généralement reconnu de l'ADPKD humaine, d'autres facteurs ont été montrés pour affecter le degré de développement de l'acné. Des études sur des souris et des humains ont montré que ces facteurs supplémentaires incluent des conséquences non indépendantes des cellules pour les cellules qui communiquent réellement des polycystines, la planification formative de l'inactivation de PKD1 et des effets plus légers des modifications hypomorphiques de PC1 par rapport à la perte totale de capacité. Il a été démontré que la diminution de la mesure utile de PC1 sous-tend l'articulation des agrégats ADPLD et ARPKD dans lesquels le degré d'expansion et de développement de la croissance des tubules est inversement associé au degré d'activité de PC1. Ces études suggèrent également que la sensibilité à la dose de PC1 varie entre les voies biliaires et les tubules rénaux, et entre les différents fragments du néphron. L'étude suivante se concentre sur le rôle régulier de la mesure de PC1 dans le mouvement des boutons dans l'ADPKD, l'ARPKD et l'ADPLD.

L'ADPKD se caractérise par la formation et le développement de nombreuses lésions rénales remplies de liquide qui évoluent au fil du temps avec une inflammation et une fibrose progressives. La perte ultérieure de néphrons fonctionnels entraîne une insuffisance rénale terminale chez plus de la moitié des personnes concernées à la fin de l'âge adulte. Un signe extrarénal important de l'ADPKD est l'hépatite polykystique qui n'affecte pas la capacité hépatique, mais peut provoquer des manifestations associées à des effets de masse lorsqu'une croissance hépatique importante se produit.