Journal du sang et de la lymphe

La protéine de ciblage arginine méthyltransférase 1 bloque la transformation des cellules souches humaines initiée par la fusion RBM15-MKL1

Abstract

Jin S, Yao Z, Mi Y, Wang H, Yao S, Song J, Zhang P, Zhang J, Zhou W, Ma J, Guo Y et Liu Y*

Objectif : La translocation chromosomique t (1;22), qui génère le gène de fusion RBM15-MKL1, est présente dans environ 10 % des cas de leucémie aiguë mégacaryoblastique pédiatrique. Étant donné que la régulation négative de PRMT1 est essentielle à la différenciation des mégacaryocytes, nous proposons l'utilisation de l'inhibiteur de PRMT1, la furamidine, pour stimuler les cellules sanguines de cordon ombilical humain transformées par RBM15-MKL1 afin qu'elles subissent une différenciation des mégacaryocytes. Matériel et méthodes : Les cellules CD34+ humaines ont été purifiées à partir du sang de cordon ombilical avec des billes magnétiques anti-CD34. Les cellules CD34+ infectées par un lentivirus ont été triées par cytométrie de flux. Le test de réplication de colonies de méthylcellulose a été réalisé pour évaluer l'efficacité de la transformation. La viabilité cellulaire a été calculée à l'aide d'un kit de test de viabilité cellulaire luminescent CellTiter-Glo®. Résultats : La transduction simultanée de RBM15-MKL1 et de MPLW515L, un gène MPL muté trouvé chez les patients atteints d'AMKL, dans des cellules CD34+ humaines a entraîné une croissance à long terme en présence d'un mélange de cytokines qui maintient une population de cellules souches progénitrices hématopoïétiques. Une expression élevée de PRMT1 a été détectée dans les cellules transduites avec RBM15-MKL1 avec MPLW515L. L'inhibiteur de PRMT1, la furamidine (alias DB75), a inversé l'inhibition de la différenciation mégacaryocytaire médiée par RBM15-MKL1 et a entravé la capacité de réplication des cellules transformées. Conclusion : PRMT1 facilite la transformation induite par RBM15-MKL1, et l'inhibition de l'activité de PRMT1 favorise la différenciation MK. Étant donné que la furamidine a été utilisée pour traiter la trypanosomiase dans le cadre d’essais cliniques et qu’elle s’est avérée sûre, l’utilisation de la furamidine pour traiter l’AMKL pourrait être une nouvelle option curative pour la leucémie associée à RBM15-MKL1.